Denise Faustman, MD, ph.d., er kendt i mange kredse som en af de mest kontroversielle figurer inden for type 1-diabetes (T1D) kurforskning. Hun har skaffet millioner af dollars og bølger af håb med sit arbejde, men er også blevet effektivt undgået af forskningsmiljøet. Alligevel løber hun frem med sin innovative vaccinebaserede tilgang til en kur og lader aldrig nayayers afskrække hende.
Dette er hendes historie.
Motiveret som barn
Født i Royal Oak, Michigan, leder Dr. Faustman nu Immunobiology Laboratory på Massachusetts General Hospital (MGH) og Harvard Medical School i Boston.
Som barn minder Faustman om, hvor meget hun ikke kunne lide sin børnelæge generelle tone og tilgang.
”Han var virkelig alvorlig og talte ikke meget,” siger Faustman. "Jeg troede, jeg kunne gøre et bedre job end denne fyr."
Og så satte hun sig for at blive læge og forskede meget gennem gymnasiet og college.I løbet af et årti efter college fik Faustman sin doktorgrad, ph.d. og postdoktorgrad, altid drevet af en passion for forskning.
Hun arbejdede som praktisk læge i en diabetesklinik i en årrække, men fortæller DiabetesMine, at hun fandt, at arbejdet var fyldt med at give patienter dårlige nyheder, efterfulgt af ”Debbie Downer” -foredrag om blodsukker, kolesterol, komplikationer osv. Til sidst fandt hun vej tilbage til forskning.
"Jeg kunne godt lide at stille spørgsmål, så jeg regnede med, at akademien var en god vej at gå," forklarer Faustman, der begyndte at arbejde på Washington University School of Medicine i St. Louis sammen med den legendariske Dr. Paul Eston Lacy, kendt for banebrydende holmeceller. transplantation som en potentiel behandling for diabetes.
Lacy var også en af de første inden for diabetesforskning, der identificerede og isolerede de insulinudskillende celler fra bugspytkirtlen hos rotter.
Tidligt transplantationsarbejde
”Mit arbejde med Lacy var fokuseret på at gøre ø-cellen 'usynlig' og flytte arbejdet videre til mennesker, så vi ikke behøver at give patienter immunsuppressive lægemidler efter en transplantation," forklarer Faustman.
Da Faustman forlod Washington University, havde de udført den første holmecelletransplantation i 1989 med håb om, at en kur mod T1D var lige rundt om hjørnet. Denne forskning bidrog også væsentligt til oprettelsen af den T1D-fokuserede organisation JDRF.
”Det var det eneste sted i verden, der havde isoleret en holmecelle,” siger Faustman. "MGH og Harvard rekrutterede mig - de satte mig op i et laboratorium for at begynde isolering og transplantation af holmeceller."
Faustmans tidlige holmecelletransplantationsarbejde fokuserede på at placere øer hos patienter med T1D, som også gennemgik nyretransplantationer.
"Vi regnede med, at hvis de allerede var på de yucky ting - de immunsuppressive lægemidler - til nyretransplantationen, var det en god mulighed for en holmecelletransplantation."
Inden for et par uger til et par måneder ville Faustman og hendes team på Harvard finde ud af, at holmcellerne var døde, mens nyrerne stadig fungerede godt.
”Vi udførte sandsynligvis 8 til 12 transplantationer, før vi fik et krystalklart dårligt svar,” minder Faustman om.
I dag, i betragtning af hvad vi ved om immunsystemets løbende angreb på bugspytkirtelceller, er dette resultat ikke overraskende. Men på det tidspunkt - i slutningen af 80'erne og begyndelsen af 90'erne - fungerede diabetesforskere under den antagelse, at immunsystemet kun angreb en gang på diagnosetidspunktet.
Bucking samfundet
”Efter at have set så mange mislykkede transplantationer sagde jeg:” Hej, vent et øjeblik. Der er helt klart et autoimmunt problem, der stadig forekommer her, ”minder Faustman om. ”Det var min første erfaring med at bukke samfundet. De antog bare, at autoimmuniteten var væk, men der var nogle få, vi løftede hænderne og påpegede, at autoimmuniteten stadig var et stort problem, og vi var ikke særlig populære. ”
Sikker nok i løbet af det næste årti blev ideen om, at autoimmunitet fortsætter hos mennesker med T1D bredt accepteret.
"Da vi begyndte at sige, at holmeceller ikke var kur mod diabetes, var det da, jeg skulle have lært hele 'hold munden', hvis du vil gå imod, hvor pengene går."
Faustman begyndte sin ukonventionelle tilgang med at fokusere på den generiske Bacillus Calmette Guerin (BCG) vaccine på grund af dens kendte induktion af Tumor Necrosis Factor (TNF) og T-regulerende celler, som har evnen til at dræbe de dårlige T-celler, der forårsager T1D.
Hendes tidlige resultater i laboratoriemus skabte meget spænding, men da andre forskere ikke var i stand til at reproducere hendes resultater, begyndte skepsis blandt det videnskabelige samfund at sprede sig. JDRF, en stor finansierer af kurforskning, nægtede at støtte hende.
Ikke desto mindre startede hun de første immuninterventionelle kliniske forsøg med mennesker med langvarig diabetes i stedet for kun personer med nybegyndt diabetes.
I 2018 udsendte JDRF og American Diabetes Association (ADA) i et hidtil uset træk en fælles erklæring, der advarede samfundet om ikke at blive for begejstret for hendes forskning. De bemærkede, at hendes undersøgelser var meget små stikprøvestørrelser, og "resultaterne fremkalder tankevækkende spørgsmål, men ikke endelige svar", som er nødvendige, inden hendes arbejde i almindelighed kan udråbes som en succes.
Gennembrud eller ej?
Men Faustman siger, at hvis man ser på mange opdagelser, som hun og hendes kolleger har gjort i årenes løb, blev de ofte afvist på det tidspunkt og derefter accepteret 10 år senere, da andre forskere nåede op i hastigheden.
Hun giver en liste med eksempler på tidlige videnskabelige dogmer, som Faustman og hendes kolleger udfordrede - hvilket senere viste sig at være sandt:
- Identifikation af immunsystemet angriber stadig insulinproducerende betaceller længe efter den indledende diagnose
- Identifikation af T1D skyldes i vid udstrækning ændringer til "dårligt uddannede" CD8-celler ud over den velaccepterede rolle for CD4-celler
- Bekræftelse af hormonet TNF kan dræbe de “dårlige” CD8-celler og inducere nyttige regulatoriske T-celler
- Identifikation af de fleste mennesker med T1D udskiller fortsat forskellige mængder insulin og C-peptider i årtier efter den første diagnose
- Identificerende holmeceller har HLA klasse-1 markører, der sporer til dårlig T-celleudvikling og opdagelse af en "nedstrøms intracellulær defekt i en TNF-følsom vej."
- Viser BCG-induceret TNF, som vender sluttrinnet T1D hos mus
"Vi har altid forsøgt at gøre innovative ting," siger Faustman, der fortsætter med at komme videre på trods af manglende bredere støtte fra T1D-forskningsmiljøet.
”Næsten hvert større gennembrud i medicinens historie startede som en kontrovers. Jeg er ligeglad med, hvad folk siger, så længe det er ærligt, ”tilføjer Faustman. "Som Daniel Moynihan sagde:" Alle har ret til deres egen mening, men ikke deres egne fakta. ""
Diabetesadvokat og forfatter James Hirsch opsummerede Faustman-kontroversen på denne måde: ”I den stade videnskabsverden er hun en ukonventionel tænker, hun laver eksperimenter, som ingen andre gør, og hun har viet sit liv til sagen. Hun flæser også fjer, fordi hun fremmer sit arbejde og tiltrækker reklame. Flamboyance beundres ikke inden for videnskab, og nogle af angrebene mod hende har været personlige og uretfærdige. Men hendes større problem og årsagen til, at JDRF har afvist hendes anmodninger gennem årene, handler om reproducerbarheden af hendes forskning og den samlede sundhed i hendes arbejde. ”
Finansiering af hendes arbejde: Et uventet forhold
Efter at milliardær Lee Iacocca mistede sin kone, Mary McCleary, på grund af komplikationer af T1D, var han fast besluttet på at investere noget af sin rigdom i at finde en kur mod sygdommen og startede Iacocca Family Foundation.
Iacocca, der hovedsagelig var kendt for udviklingen af Ford Mustang, var en succesrig bilchef hos Ford Motors og blev også krediteret for at genoplive Chrysler Corporation i 80'erne.
”En dag er jeg på mit kontor, og denne fyr dukker op,” minder Faustman om. Det var George Cahill, en velkendt diabetesforsker, seniorledelse ved Joslin Diabetes Center i Boston og tidligere præsident for Howard Hughes Medical Institute.
”Han sagde,“ Jeg er virkelig interesseret i dit arbejde, og jeg kan godt lide, at du er interesseret i human immunologi, ”minder Faustman om. "Han sagde, at han var blevet udvalgt [af Iacocca] til at finde unge mennesker, der gør innovative ting."
Resultatet var et lille tilskudsprogram med fokus på diabetiske lymfocytter - og Iacocca Family Foundation har siden da bidraget økonomisk til hendes forskning, inklusive et engangsbeløb på $ 10 millioner til hendes fase I kliniske forsøg.
Mellem det og andre private donorer har Faustman Lab rejst over 22 millioner dollars gennem årene og fortsætter med aktivt at indsamle penge.
Kom godt i gang med BCG-vaccinen
BCG-vaccinen, der er fokus for Faustmans diabetesforskning, har eksisteret i over 100 år, primært kendt for sin evne til at beskytte mennesker mod tuberkulose.
Oprindeligt blev brugen af BCG til behandling af T1D gjort med håb om, at det ville forhindre immunsystemet i at ødelægge dyrebare insulinproducerende betaceller.
Men tilbage i begyndelsen af 2000'erne satte Faustman sig i at bruge BCG til at øge niveauerne af hormonet kendt som TNF. Det er veletableret, at mennesker med autoimmun sygdom har mangel på TNF. Ved at øge TNF havde Faustman til formål at eliminere T-celler, der dræbte beta-celler og øge mængden af T-regulerende celler, hvilket derefter ville hjælpe bugspytkirtlen med at producere nye beta-celler.
Først forsøgte Faustman at finde en farmaceutisk producent til at diskutere produktion af en ny TNF-kilde, men de fandt, at det var for dyrt og kun varede minutter, når det blev administreret i menneskekroppen og potentielt dødbringende, hvis du modtog for meget.
"BCG-vaccinen er på den anden side et simpelt lægemiddel, der bruges til vacciner overalt i verden, så hvorfor prøver vi at genskabe dette?" Spørger Faustman.
Faustmans fase I-retssag
I museforsøg var BCG-vaccinen effektiv hos diabetiske mus nær død, så Faustman brød fra en norm inden for diabetesforskning og valgte mennesker med langvarig diabetes til at deltage i sit fase I-forsøg, der begyndte i 2007.
"På det tidspunkt var vi bekymrede for, at vi ikke havde budgettet til at rekruttere nye patienter," siger Faustman.
I sidste ende var de i stand til at bruge BCG-vaccinen til behandling af T1D hos 9 deltagere - som alle havde levet med sygdommen i 15 til 20 år. De tidlige resultater var overvældende.
Efter 22 uger var der ingen ændringer i A1C-resultater eller insulinproduktion. Faustman fandt små ændringer i biomarkører, såsom T-regulerende celler og C-peptidceller. Uanset hvad siger hun, at disse fund ikke ville føles som en stor sejr for dem, der lever med de daglige byrder af T1D.
Omkring samme tid blev der offentliggjort forskning, der anvendte BCG-vaccinen hos nye patienter med multipel sklerose, og den var imponerende.
"Disse data viste, at BCG forhindrede tilbagefald, hvilket i MR-scanninger viste, at læsioner [på hjernen] ikke udviklede sig, og nogle endda vendte om," minder Faustman om. ”Og disse fund fandt sted efter år to og år tre med behandling med BCG. BCG standser sygdommen og producerer hjernegendannelse. ”
Denne forskning fik Faustman til at genåbne sin egen BCG-undersøgelse, som blev lukket, efter at den planlagte 22-ugers prøve var afsluttet.
"Vi kiggede på vores data og tænkte:" Hvorfor skulle vi tro, at vi ville se klinisk meningsfulde data efter 22 uger? "Vi indså, at vi var nødt til at genåbne undersøgelsen og se på de langsigtede resultater."
Sikkert nok, da de bragte hver deltager tilbage tre til fire år efter BCG-vaccinationer, fandt de bemærkelsesværdige ændringer.
”Vi startede med at se på deres A1C'er,” forklarer Faustman, “og det var ikke et subtilt fund.”
Tre år efter modtagelse af BCG oplevede hver deltager alt fra en reduktion i A1C på 10 til 18 procent, og deres insulinbehov var faldet med mindst en tredjedel.
Hun siger, at mange mennesker satte spørgsmålstegn ved hendes valg om at inkludere langtidspatienter i stedet for nydiagnosticeret. Hendes svar: ”Der er en tro på, at når du først har fået sygdommen og har haft den i årevis, er det for sent. Men er det ikke det, som offentligheden ønsker: En behandling for de mennesker, der har haft diabetes i årevis og år? "
Det andet kritikpunkt var stikprøvestørrelsen på kun ni patienter. ”Når du ser en lille undersøgelse med enorm statistisk signifikans, betyder det, at alle reagerede på behandlingen,” siger hun.
Også Faustman og hendes team ventede et år på at offentliggøre resultaterne af deres fase I-forsøg, og senere foretog de en mere omfattende opfølgning på fem år, offentliggjort i 2018. Hun siger, at de "modstod at offentliggøre resultaterne, indtil vi bedre kunne forstå, hvad der førte til stabile og langsigtede korrektioner i blodsukkerniveauet og et tredjedels fald i insulinbehov. ”
At udforske sine egne resultater
”Vi har set nøje på, hvad bugspytkirtlen gør ved at administrere glukagon og trække blod. Der var kun en lille smule i insulinudskillelsen. Ingen måde, at dette lille beløb kunne forklare et fald i A1C fra 8,5 til 7,0 procent, ”forklarer Faustman.
"Var det en ændring i insulinresistens?" minder Faustman om deres næste spekulative gæt.
En dyr ting at teste, de sendte patientserum til Metabolon, et unikt laboratorium, der analyserer biokemi, genetik og meget mere.
Resultaterne: ingen signifikante ændringer i insulinresistens, når de vurderes for metabolitter, der er i overensstemmelse med denne metaboliske ændring.
Det, de dog fandt, var en enorm stigning i "purinmetabolisme." Puriner er urinsyre, der akkumuleres i blodet - men hvorfor ville BCG påvirke dette?
"Da vi kiggede dybere ind i forståelsen af dette, blev vi meget opmærksomme på, at [mennesker med diabetes] ved baseline havde en metabolisk virkning, som ikke var blevet beskrevet før," forklarer Faustman. "Mennesker med type 1-diabetes bruger mere oxidativ fosforylering end glykolyse til energi."
Oxidativ fosforylering bruger intet sukker til brændstof sammenlignet med glykolyse, der bruger tons.
”Dette er en defekt i hvide blodlegemer,” forklarer Faustman. ”Vi kiggede på lymfesystemet hos deltagerne, før de startede BCG, og de brugte ikke meget sukker til energi. Så passede vi på BCG, og glukose var nu deres primære energikilde. BCG-behandlingen vendte lymfoid metabolisme for at blive en regulator af blodsukkerniveauet. ”
Når man husker, at BCG faktisk er en levende, men svækket tuberkulosestamme, er det kendt, at når man udvikler tuberkulose, skifter det energimetabolisme på samme nøjagtige måde.
”Vores bedste resultat var en outlier,” siger Faustman om deltagerne. ”Hans A1C er på 5,5 procent, han kan slippe af med insulinet nogle gange nogle få måneder. Så kan han se, at hans blodsukker begynder at stige igen, og han går tilbage på en lille mængde insulin. ”
Faustman tilføjer, at underligt, når hans blodsukkerniveau begynder at stige, producerer han ikke ketoner.
”Vi overvåger ketoner hos alle vores deltagere. Vi tror, at årsagen til, at han ikke går ind i ketoacidose, er, at den vej, der fører til brugen af oxidativ fosforylering, starter lige efter produktionen af ketoner. ”
Hvis BCG forhindrer processen med oxidativ fosforylering som den primære energikilde, forekommer der heller ikke ketoner.
”Vi indså på et systemisk niveau, at vi var i stand til at ændre sukkermetabolismen. Deltagerne oplever også færre lavt blodsukker, fordi deres insulindoser er faldet så meget. ”
Faustman tilføjer, at mens de ved, at BCG kan reducere en persons A1C-niveau med 10 til 18 procent, har de ikke prøvet behandlingen i de mere ekstreme tilfælde med A1C'er over 10 procent.
”Dette er sådan en individuel sygdom.Kunne resultaterne af denne behandling betyde, at nogle mennesker ender med at tage noget basalinsulin, mens andre måske vælger at bare gøre insulin til måltider? Vi ved det endnu ikke, ”siger hun.
Fase II: Faustmans forskning i dag
I dag fortsætter Faustman og hendes team med at følge patienter, der har været involveret i flere BCG-forsøg i laboratoriet, inklusive de 150 patienter i det dobbeltblindede fase II kliniske forsøg, der startede i 2015. Den anslåede afslutningsdato for den undersøgelse ved ClinicTrials.gov-webstedet er juli 2023, en overraskende lang tidslinje.
”Vi bygger et stort og velkontrolleret datasæt,” forklarer Faustman. "I afventning af godkendelse fra FDA håber vi i år at starte et pædiatrisk forsøg med flere institutioner."
Til dato siger hun, at mere end 236 patienter har været involveret i BCG-forsøgene, enten afsluttet eller tilmeldt, og 143 er blevet behandlet med BCG.
Skeptikere mener, at Faustman kan trække fødderne efter afslutningen af forsøg i næste runde. Og i betragtning af JDRF og ADA's fælles erklæring, der opfordrer til forsigtighed med at fortolke hendes fase I-resultater, mener nogle, at det at stå op og støtte Faustman kan udgøre en interessekonflikt for andre eksperter i samfundet, hvis forskning er finansieret og støttet af JDRF.
Men hvem ved det? Denne tilbageslag kan i sidste ende hjælpe hende med at få mere støtte fra forskningsmiljøet, ikke i modsætning til hvad der skete med Dr. Bernard Fishers revolutionerende arbejde, der udfordrede normer i behandlingen af brystkræft.
BCG's voksende popularitet inden for anden forskning
I mellemtiden er brugen af BCG-vaccinen til behandling af andre tilstande vokset bemærkelsesværdigt i popularitet.
”En af vores største udfordringer var ikke bare, at vi havde meget at lære om type 1-diabetes, vi havde meget at lære om BCG,” forklarer Faustman.
”Som en del af en global koalition af BCG-forskere har vi grundlæggende ændret vores forståelse af, hvordan BCG interagerer med immunsystemet, hvor lang tid det tager at arbejde, og hvor længe det varer,” siger hun.
”Jeg får et opkald mindst en gang om måneden fra en person, der arbejder med fibromyalgi, allergi, autoimmunitet, Alzheimers og andre tilstande, der kan have gavn af BCG. Der er en global interesse, især i Europa og Australien. Der er endda nogle meget interessante datasæt, der viser, at den rigtige stamme af BCG på det rigtige tidspunkt og sekvens kan forsinke starten og muligvis forhindre type 1-diabetes. ”
Der er også 22 globale forsøg, der bruger BCG til at forhindre eller mindske virkningen af COVID-19. Faustman beskriver BCG- og COVID-19-forskning i sit eget arbejde og bemærkede, at flere undersøgelser har vist, at der er færre COVID-tilfælde i områder, hvor BCG-vaccinen anvendes universelt. Dr. Faustman er co-hovedforsker i et multi-center BCG / COVID-19 forsøg.
Da BCGs popularitet stiger, og dataene fortsætter med at udvides, har Faustman naturligvis fundet nye og interessante allierede, såsom sundhedsforsikringsselskaber og store arbejdsgivere, der forstår værdien af en billig intervention med begrænset dosering.
”Jeg er meget mere populær nu. Jeg har mange nye venner! ” bemærker hun med underholdning i betragtning af den flack, hun har taget gennem årene.
”Der har også været interesse fra stor pharma, bare ikke så meget for BCG,” siger Faustman. ”De ved, at vi har identificeret en ny vej og begynder at overveje nye måder at angribe den på. Det bliver interessant at se, hvad de finder på. ”
Med hensyn til hendes prøvedeltagere går de aldrig glip af en aftale.
”Jeg har deltagere, der lejer en RV i Montana og kører til Boston, så de ikke behøver at bekymre sig om, at COVID-19 forstyrrer deres aftaler,” siger Faustman med taknemmelighed. ”Vores deltagere er alle meget veluddannede i deres sygdom og taknemmelige for at være involveret. Det er et virkelig privilegium for vores sygeplejepersonale. ”
Interessen fra andre med T1D fortsætter med at vokse også.
Faustman har en lang venteliste over patienter, der gerne vil tilmelde sig den næste undersøgelse - hvis det kun var så simpelt.
”Alle skal tilmelde sig. Du får nyhedsbrevet en gang om året med opdateringer og underrettes om kommende prøvemuligheder. Men vores forsøg er meget snævre med specifikke detaljer om, hvor længe du har levet med type 1 og andre faktorer, der betyder, at ikke bare nogen kan deltage, ”forklarer hun.
Personer med T1D kan e-maile til [email protected] for at registrere sig og holde sig ajour med Faustmans arbejde.
Hvad kritikerne angår, har Faustman til hensigt at fortsætte med at ignorere dem.
”Opdagelse er altid en forstyrrende proces,” siger Faustman. "Jeg er ikke her for at bekræfte, hvad folk vil se."
.jpg)
