Spinal muskelatrofi (SMA) er en sjælden genetisk tilstand, der forringer en persons evne til at kontrollere deres muskelbevægelse. De fleste typer SMA er diagnosticeret hos spædbørn, men tilstanden starter undertiden i voksenalderen.
Der er i øjeblikket ingen kur mod SMA, men Food and Drug Administration (FDA) har for nylig godkendt adskillige nye behandlinger for både type 1 og type 2 SMA, herunder innovative genterapier, med mange flere potentielle behandlinger i horisonten.
SMA-typer
Mutationer i SMN1-genet forårsager SMA. Antallet af kopier af et andet gen, kendt som SMN2, påvirker sværhedsgraden af tilstanden. SMN1 og SMN2 giver instruktioner til fremstilling af et protein kaldet survival motor neuron (SMN).
SMN er nødvendigt for at opretholde motorneuroner, cellerne, der transmitterer signaler fra hjernen og rygmarven, og fortæller musklerne at trække sig sammen og lade kroppen bevæge sig.
Symptomer på SMA inkluderer:
- svage arme og ben
- manglende evne til at stå eller sidde op uden støtte
- åndedrætsbesvær
Afhængigt af antallet af kopier af SMN2 en person har, findes der flere forskellige typer SMA.
Type 1 SMA
Mennesker med type 1 SMA har typisk kun to SMN2-gener.
Type 1 SMA er den mest almindelige og den mest alvorlige form for SMA. Symptomer på type 1 SMA, også kendt som Werdnig-Hoffman sygdom, har tendens til at starte de første 6 måneder efter fødslen.
Forventet levetid for børn med denne type SMA var tidligere omkring 2 år. Imidlertid forbedres udsigterne på grund af nyere behandlinger. Nu kan børn, der er diagnosticeret med denne type SMA, overleve i et antal år.
Type 2 SMA
Mennesker med type 2 eller mellemliggende SMA har typisk tre eller flere SMN2 gener. Symptomer på type 2 SMA begynder normalt, når en baby er mellem 7 og 18 måneder gammel.
Mindre almindelige typer
Type 3 SMA, også kaldet sen-onset SMA eller Kugelberg-Welander sygdom, er en mindre alvorlig form for SMA. Symptomer begynder typisk efter 18 måneders alder.
Symptomer på type 4 eller voksenbegyndelse, SMA begynder normalt tidligt i voksenalderen, oftest efter 35 år.
Der er også andre, mindre almindelige former for SMA, der er forårsaget af mutationer i andre gener.
Forskning og kliniske forsøg
Forskning i nye behandlinger for SMA pågår.
Mange forskere mener, at det vil kræve en kombination af behandlinger for at give mest muligt udbytte.
I øjeblikket undersøges en række forskellige mekanismer. Disse inkluderer:
Korrigering af SMN1-genet
Farmaceutisk virksomhed Novartis fremstiller onasemnogen abeparvovec-xioi (Zolgensma), en intravenøs medicin, der er beregnet til behandling af SMA hos børn under 2 år.
Virksomheden studerer et lignende lægemiddel, der leveres intratekalt (injiceres i væsken, der omgiver rygmarven). Denne leveringsmetode kunne gøre denne behandlingsmulighed tilgængelig for ældre SMA-patienter.
Forskere undersøger også brugen af hidtil ukendt DNA-redigeringsteknologi kaldet CRISPR / Cpf1 til at konvertere SMN2-genet til et SMN1-lignende gen. Denne forskning er i sine tidlige stadier, men den kan potentielt resultere i en kur, hvis den viser sig effektiv som en behandling hos mennesker.
Ændring af SMN2-gener
Novartis arbejder også på et lægemiddel kaldet branaplam (LMI070), som har til formål at øge mængden af funktionelt SMN-protein, som SMN2-genet producerer. Agenten undersøges nu i små fase I- og fase II-forsøg på spædbørn med type 1 SMA.
Shift Pharmaceuticals udvikler et lægemiddel kaldet E1v1.11, der har til formål at behandle alle typer SMA ved at bruge en persons eget genom til at øge produktionen af SMN-protein.
E1v1.11 er et antisense-oligonukleotid (ASO), der i øjeblikket er under dyreforsøg.
Målretning af muskelfunktion
Cytokinetics og Astellas Pharma udvikler reldesemtiv, en hurtig skeletmuskulatur troponinaktivator (FSTA), der menes at føre til en forøgelse af skeletmuskulaturens evne til at trække sig sammen.
Lægemidlet har allerede vist lovende resultater for dem med type 2, type 3 og type 4 SMA i et klinisk fase II-forsøg.
Apitegromab, som Scholar Rock udviklede, forbedrer muskelvækst ved at hæmme aktiveringen af en muskelvæksthæmmer kendt som myostatin.
Dette lægemiddel har til formål at forbedre motorfunktionen hos mennesker med SMA. Et fase II proof-of-concept-forsøg er i gang hos mennesker med type 2 og 3 SMA. En midlertidig analyse af forsøget har allerede vist potentielle fordele, og flere data forventes frigivet i år.
Biogen, producenten af nusinersen (Spinraza), udvikler også BIIB110 (ActRIIA / B ligand trap). Dette middel hæmmer både myostatin og relaterede faktorer kendt som aktiviner. Det er i øjeblikket i fase I-udvikling.
Det er vigtigt at bemærke, at målretning mod muskelen ikke løser det underliggende genetiske problem, der forårsager SMA. Derfor er lægemidler, der forbedrer muskelfunktionen, mere tilbøjelige til at blive brugt i kombination med andre terapier, der virker på SMN-generne.
Beskyttelse af motorneuroner
Motorneuroner er de nerveceller, der forværres hos mennesker med SMA. Forskere søger at finde nye terapier, der forhindrer motorneuroner i at blive dysfunktionelle.
Disse typer terapier, hvis de lykkes, vil sandsynligvis blive brugt i kombination med andre lægemidler, der adresserer det underliggende genetiske problem i SMA.
Nuværende behandlingsmuligheder
Tre lægemidler er godkendt til SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza blev FDA-godkendt i 2016 til behandling af alle former for SMA hos børn og voksne.
Det er et antisense-oligonukleotid, der virker ved at øge produktionen af SMN-proteinet i fuld længde og administreres intratekalt (injiceres i væsken, der omgiver rygmarven) som en engangsbehandling.
Spinraza viste sig at være gavnligt hos ca. 40 procent af patienterne med type 1 infantil-debut SMA, der modtog den.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, godkendt i 2019, er en genterapi, der kun er godkendt til behandling af børn under 2 år med SMA. Med dette middel leverer en viral vektor et funktionelt humant SMN-gen til motorneuronerne.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi blev FDA-godkendt i 2020 til behandling af SMA hos patienter i alderen 2 måneder og derover. Det er et lille molekyle SMN2 splejsning modifikator, der administreres oralt.
Andre behandlinger
Flere andre terapier kan hjælpe med muskelsvaghed og forbedre uafhængighed for dem med SMA, herunder:
- fysisk terapi
- ergoterapi
- rehabilitering
- hjælpemidler, såsom seler, ortopæd og kørestole
Outlook
Timing er kritisk, når det kommer til SMA-behandlinger. Undersøgelser har vist, at mange nye behandlinger fungerer bedst, før børn begynder at have symptomer eller så hurtigt efter diagnosen som muligt sammenlignet med dem, der venter på at begynde behandlingen.
Nye behandlinger, der er godkendt inden for de sidste par år, har tilbudt mennesker med SMA forbedringer i motorfunktion og forlænget levetid for dem med de mest alvorlige former for SMA.
Mens der i øjeblikket ikke er nogen kur mod SMA, er vigtig forskning i gang. Da forskere lærer mere om genredigering og andre tilgange til behandling af de underliggende genetiske årsager til SMA, vil scenariet sandsynligvis ændre sig hurtigt.
